编者按

在美国旧金山召开的美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCOGI2020）上，公布了CCOG-1302研究，即Ⅱ/Ⅲ期结肠癌根治术后辅助化疗方案——卡培他滨持续联合奥沙利铂（CAPOX方案）与卡培他滨间断联合奥沙利铂的Ⅱ期随机对照研究（Abstract95）的结果。结合既往研究，引起了我们对奥沙利铂在结肠癌治疗中的角色之思考。美国国家乳腺癌和肠癌术后辅助治疗临床研究协作组（NSABP）基金会教授、KatherinePogue-Geile教授对奥沙利铂治疗Ⅱ~Ⅲ期结肠癌的现状和未来进行了深入讨论。

一、CCOG-1302研究：序贯化疗方案安全有限

为了探寻Ⅱ/Ⅲ期结肠癌根治术后有效化疗方案，CCOG-1302研究共入组200例患者被随机分为两组，一组接受8周期卡培他滨联合奥沙利铂方案化疗，一组接受2周期卡培他滨联合奥沙利铂方案化疗，序贯4周期单药卡培他滨，再序贯2周期两药联合方案化疗。主要研究终点为术后3年的DFS率，术后1年的周围神经损害率，次要研究终点为DFS、OS、完成率和安全性。中位随访39个月，两药持续联合化疗组和两药序贯化疗组3年DFS率为78%%；Ⅲ期患者中3年DFS率为76%%；术后1年周围神经损害率为58%%，3年为37%%。序贯化疗方案安全有效，可以减少长期周围神经损害，提高生活质量。

二、奥沙利铂治疗Ⅱ~Ⅲ期结肠癌：现状和未来

教授

教授指出，奥沙利铂在有高危因素的Ⅱ~Ⅲ期结直肠癌患者中的应用价值，目前有两项研究，一项是MOSAIC（奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸的国际多中心研究），另一项是美国国家乳腺癌和肠癌术后辅助治疗临床研究协作组（NSABP）C-07试验，研究显示奥沙利铂联合5-FU、亚叶酸可以显著提高结肠癌患者的DFS，然而尽管患者DFS延长，但是最终获益还是有限的。在NSABPC-07试验中，Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者中接受氟尿嘧啶联合亚叶酸与氟尿嘧啶、亚叶酸联合奥沙利铂的5年DFS率分别为64.2%%。在MOSAIC实验中10年生存率为4.6%，仅有不到5%的患者可以从额外的奥沙利铂治疗中获益，但奥沙利铂的相关毒性，包括周围神经毒性，却是致残的且持续时间很长。目前国家综合癌症网络（NCCN）指南建议有高危因素的Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者应接受奥沙利铂治疗。然而MOSAIC和NSABPC-07研究发现奥沙利铂治疗的所有Ⅱ期患者以及有高危因素的Ⅱ期患者中，均未显示OS获益。因此Ⅱ期患者应用奥沙利铂与否仍存在争议，考虑到奥沙利铂的副作用，需要进一步明确Ⅱ、Ⅲ期患者中复发的可能性，从而判断谁更能从奥沙利铂中获益。

目前有许多早期结肠癌预后研究，其中结肠癌DX肿瘤表型检测是一项多基因检测，它为Ⅱ/Ⅲ期结肠癌复发因素量化打分，因素考虑到错配修复、淋巴结、分级和治疗方案等，然而DX肿瘤表型检测无法预测奥沙利铂治疗获益者。Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者中缺少CDX2表达被认为是复发高危险因素，与临床预后相关，可从辅助化疗中获益。有趣的是，在未发表的NSABPC-07试验数据中显示，缺少CDX2表达的患者未能从奥沙利铂中化疗中获益（氟尿嘧啶联合亚叶酸vs.氟尿嘧啶、亚叶酸联合奥沙利铂）。目前CDX2仍未应用于临床决策中，但它或许是未来潜在的预后标志物。

KatherinePogue-Geile教授

KatherinePogue-Geile教授提出，根据分子表型特征、临床特征和预后，可以将结直肠癌分为不同亚型。MOSAIC和NSABPC-07显示结直肠癌干细胞亚型和CMS-4与不良预后相关，同时患者不能从奥沙利铂中获益。Pitroda等人提出重组能力分数（RPS），RPS涵盖四个基因均于DNA损伤修复有关，低RPS与乳腺癌和非小细胞肺癌的化疗敏感性有关。MOSAIC和NSABPC-07显示RPS能预测Ⅲ期结肠癌患者能否从奥沙利铂治疗中获益中有关。RPS在结肠癌中预测奥沙利铂获益情况仍需进一步研究。

目前，Ⅱ/Ⅲ期结肠癌中最有价值的预后标志物是循环肿瘤DNA（ctDNA）。在一项Ⅱ期结肠癌相关标志物研究中，7.9%(14/178）术后患者中检测出ctDNA，其中11例（79%）患者均复发，随访中位时间为27个月。然而，ctDNA为阴性的患者中，也有9.8%（16/164）患者复发。在一项多中心Ⅲ期结肠癌研究中发现，21%的术后患者中（20/96）检测出ctDNA，且与无瘤生存率负相关。术后辅助化疗样本中，17%（15/88）检测出ctDNA，与无瘤生存率负相关。后续研究发现ctDNA是不良预后标志物，并且ctDNA可以作为残留肿瘤负荷、治疗有效率和复发率的标志物。

总结

早期结肠癌化疗中加入奥沙利铂与否尚存在争议，目前仍没有确切标志物可以筛选出奥沙利铂获益特定人群，仍需要后续研究。早期结肠癌预后标志物纷繁复杂，ctDNA是目前可以用于临床的较好预后标志物之一。

参考文献