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摘要：

目的：提高对罕见融合基因急性淋巴细胞白血病的认识。

方法：回顾性分析2019年12月青海大学附属医院1例伴e1a3突变的急性淋巴细胞白血病患者的临床资料，并复习相关文献。

结果：该患者明确诊断为费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病，伴e1a3突变，治疗加用达沙替尼后治疗反应可，达到较好的分子学反应。

结论：伴罕见融合基因的ALL可能预后更差，早期联用TKI对细胞遗传学反应仍可能获益。

关键词：费城染色体，急性淋巴细胞白血病，e1a3

病例资料

患者，女，39岁，因“间断发热伴乏力15天”于2019年12月6日入院。患者15天前受凉后出现发热、寒战，伴乏力，就诊于我院血液科。

血常规：白细胞计数107.10×10/L，中性粒细胞占1.5%，淋巴细胞占82.2%，中性粒细胞计数1.59×10/L，淋巴细胞计数88.08×10/L，单核细胞计数17.23×10/L，血红蛋白102g/L，血小板计数12×1099999/L。

血液生化检查：白蛋白36.9（正常参考值：40.0~55.0）g/L，乳酸脱氢酶1285（正常参考值：120~250）U/L，铁蛋白＞2000（正常参考值4.63-204）ng/ml。

外周血细胞涂片：血小板少见，可见大量原始淋巴细胞及幼稚淋巴细胞，占89%。骨髓形态学：淋巴细胞比例增高，占97%，其中原始及幼稚淋巴细胞占86%。骨髓免疫分型：在CD45/SSC点图上设门分析，原始向CD45阴性延伸的分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的96%，主要表达HLA-DR、CD10、CD19、CD22、CD34、CD58、CD123、cCD79a、TdT（所检测的抗原：HLA-DR、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11b、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD22、CD33、CD34、CD38、CD56、CD58、CD64、CD71、CD117、CD123、MPO、cCD79a、cCD3、TdT、CD45），髓系增殖明显受抑。提示：急性B淋巴细胞白血病（普通型B-ALL可能）（见图1）。

图1免疫分型（治疗前）

染色体核型：培养后分析12个中期相细胞，其中7个细胞核型存在由9号和22号染色体易位产生的Ph染色体，46,XX,t(9;22)(q34;q11)[7]/46,XX[5]（见图2）。

图2染色体核型分析（治疗前）

急性淋巴细胞白血病融合基因检测：采用多重巢式RT-PCR方法检测出BCR/ABL1（罕见型e1a3）融合基因（见图3）。

图3BCR/ABL1融合基因断裂重组位点检测报告

诊断

急性B淋巴细胞白血病（Ph+，高危），于2019年12月11日给予“VDCLP”（长春地辛（4mg/d,d1d8d15d22）+伊达比星（10mg/d,d1-d3）+环磷酰胺（1.1g/d,d1d15）+培门冬酶(3750Iu/d,d1d15)+地塞米松（15mg/dd1-d14,7mg/dd15-28)）方案化疗，化疗第14天复查骨髓象达完全缓解状态（CR，completeremission），微小残留监测：可见约33%的异常细胞，检测范围内，主要表达CD10、CD19、CD34、CD123，考虑为免疫表型异常的白血病细胞（见图4）。

图4微小残留检测结果（化疗第14天）

化疗第28天复查骨髓象仍为CR，微小残留监测：检测范围内主要表达CD10、CD19、CD34，考虑为免疫表型异常的白血病细胞占5.5%（见图5）。

图5微小残留检测结果（化疗第28天）

采用RT-PCR技术检测e1a3型BCR-ABL融合基因仍为阳性，后于2020年1月20日予以“VDCP”（长春地辛（4mg/d,d1d8d15d22）+环磷酰胺（1.1g/d,d1d15）+培门冬酶(3750Iu/d,d1d15)+地塞米松（15mg/dd1-d14,7mg/dd15-28)方案化疗，化疗结束后复查骨髓象仍为CR，微小残留监测：CD45+、CD19dim的细胞约占有核细胞的0.007%，还表达CD10、CD34、CD38、CD58、CD123，部分细胞表达CD20（见图6）。

图6微小残留检测结果（第2次化疗第28天）

FISH探针检测未见异常融合基因信号（见图7）。

图7Fish探针检测

染色体核型为正常染色体核型46,XX[20]（见图8）

图8染色体核型（治疗后）

由于患者发病时血小板计数较低，故在患者第1次化疗结束骨髓复苏后才服用达沙替尼100mg/d，直至患者第2疗程出现骨髓抑制时停服，患者治疗期间共行腰椎穿刺鞘内注射2次，除脑脊液压力较高外，脑脊液常规、生化，脑脊液细胞形态未见异常，现患者已前往省外医院行异基因造血干细胞移植术，目前正在治疗中。

讨论

Ph染色体是由9号和22号染色体的长臂之间的相互易位产生的，即t（9;22）（q34;q11），ABL1癌基因与BCR癌基因并列在22号染色体上。这种细胞遗传学改变产生了BCR-ABL1嵌合基因，该基因编码具有组成型酪氨酸激酶活性的癌蛋白，从而改变了造血干细胞的增殖速率、存活信号、免疫学相互作用、细胞骨架动力学和微环境[3]。

根据断点在BCR中的位置，可能会出现几种类型的BCR-ABL融合蛋白，如下：M-bcr亚型，常见的断裂点为e14a2(b3a2)、e13a2(b2a2)，编码P210蛋白，见于95%的慢性髓系白血病（ChronicMyelogenousLeukemia,CML）；次要m-bcr亚型，常见的断裂点为e1a2，编码P190蛋白，常见于50%的成人Ph+ALL和75%的儿童Ph+ALL；微u-bcr亚型，常见的断裂点为e19a2，编码P230蛋白，最常见于慢性中性粒细胞白血病。

而我们所报道的这位B-ALL患者系罕见融合基因e1a3，它是由BCR外显子1与ABL外显子3融合产生的。在CML中存在e1a3基因病例报道较多，e1a3的CML相关的非典型移位具有缓慢的临床病程，低白细胞计数，长期慢性期，对治疗反应良好。既往的这些报道提出这种易位的存在可能与CML的良好疾病预后相关，但是病例数还是较少。[4-5]

我们所报道的这位患者1疗程结束后复查骨髓象达CR，但微小残留病仍比例较高，占5.5%，且基因未转阴，在患者骨髓复苏后加用二代TKIs达沙替尼联合化疗后复查基因转阴，微小残留病降至0.007%。似乎疗效反应可，与Al‑AliHK和RomanJ报道一致。但是目前患者发病不到4个月，长期无病生存与总体生存期如何目前并不知。

而在Martinez-SerraJordi报道的1例慢性期CML中，也存在e1a3变异，该患者对400mg伊马替尼的反应敏感，且快速的实现血细胞计数的正常化和完全细胞遗传学反应，但在5个月后却转变为淋巴母细胞白血病。[6]FujisawaShinya所报道的存在e1a3基因ALL患者达CR后行骨髓移植4个月复发，总体生存期仅18个月。[7]有研究提出e1a3和e1a2（p190）的转录物具有相似的分子量，并且可能具有相似的临床特征，在这些情况下，e1a3的存在与髓外浸润和疾病加速存在相关性，可能预后更差且有更高的浸润性。[8]

罕见的BCR-ABL1融合转录本很少见且种类繁多，例如e19a2、e8a2、e13a3、e14a3、e1a3和e6a2。但是，关于这些罕见的致癌变体对接受TKI的ALL患者的临床和预后影响的证据有限，可能与TKI治疗结果相关。[9-10]

伴罕见融合基因的ALL患者可能预后更差，早期联用TKI对细胞遗传学反应仍可能获益，但融合基因对预后及疗效的影响，以及其编码的相关蛋白仍需做进一步研究。

参考文献：

[1].PrietoF,EgozcueJ,FortezaG,(Ph‑1);35(1):23–7.

[2].LangabeerStephenE,Thee1a3BCR-ABL1fusiontranscriptinphiladelphiachromosome-positiveacutelymphoblasticleukemia.[J].AnnLabMed,2015,35:540-541.

[3].StellaStefania,GottardiEnricoMarco,FavoutValeria,eDetectionoftheRearrangementinPhiladelphia-PositiveLeukemias.[J].,20（24）:6106-6127.

[4].Al‑AliHK,LeibleinS,KovacsI,HennigE,‑ABLfusion:rare,benign,andapotentialdiagnos‑;100(3):1092–1093.

[5].RomanJ,JimenezA,BarriosM,,naturallyoccurringBCR‑;114(3):635–637.

[6].Martinez-SerraJordi,DelCampoRaquel,:transformationtolymphoidblastcrisis.[J].,2:14.

[7].FujisawaShinya,NakamuraSatoki,,e1a3,oftheminorBCR-ABLfusiongeneinacutelymphoblasticleukemia:casereportandreviewoftheliterature.[J].,87:184-188.

[8].López-AndradeBernardo,SartoriFrancesca,Gutié/[J].,5:21.

[9].StellaStefania,MassiminoMichele,Tirrò/DeletioninaCMLPatientExpressingtheE13A2Isoform.[J].,39(12):6965-6971.

[10].QinYa-Zhen,JiangQian,ntswithchronicmyeloidleukaemia:datafromasinglecentre.[J].,182:693-700.