大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植（ASCT）是复发性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的标准疗法。cHL患者预后不良的预测因素包括疾病原发难治、首次完全缓解（CR）的时间短、结外扩散、复发时病变体积增大或B型症状、复发时体能状态评分≥1、先前的放射区域内复发、≥1线挽救性化疗以及化疗前PET-CT结果阳性。BEAM方案包括卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑四种药物，是cHL患者标准的大剂量化疗方案，但该方案在复发风险高的患者中疗效不佳，长期无进展生存（PFS）率约为50%。因此有不少临床试验探索了白消安联合美法仑（BuMel）、吉西他滨联合BuMel（Gem/BuMel）、伏立诺他联合吉西他滨和BuMel（vorinostat/Gem/BuMel）和阿扎胞苷联合vorinostat/Gem/BuMel方案（aza/vorinostat/GemBuMel）对复发风险高cHL患者的疗效。基于此，有研究者公布了复发风险高的cHL患者接受多种大剂量方案后15年随访分析的结果。

研究方法

该回顾性研究纳入了于2005年1月1日至2019年12月31日在MD安德森癌症中心接受大剂量化疗序贯ASCT复发风险高的所有cHL患者。该研究对复发风险高的定义为：1年内复发或对一线治疗无效、复发时结外进展、复发时出现B型症状、在最近治疗后未达到CR，≥2线挽救性治疗。该回顾性研究排除了不符合复发风险高的患者。该回顾性研究纳入的患者来自于评估大剂量化疗方案疗效的临床试验：BuMel方案的II期试验（NCT00427765）、Gem/BuMel方案的I期试验（NCT00410982）、Gem/BuMel方案的II期研究（NCT01200329）、伏立诺他/Gem/BuMel方案的I/II期试验（NCI-2011-02891）、阿扎胞苷/伏立诺他/Gem/BuMel方案的I/II期试验（NCT01983969）。参与试验的患者年龄≤65岁，体能状态评分0-2，肾、肺、心和肝功能正常。

研究结果

整体分析结果

该研究共纳入了501例接受大剂量化疗序贯ASCT治疗的复发风险高的cHL患者，其中189例接受了Gem/BuMel方案（159例参与了两项临床试验，30例退出了临床试验），128例接受了伏立诺他/Gem/BuMel（±阿扎胞苷），146例接受BEAM方案和38例接受BuMel方案。37例患者（7.3%）接受了维布妥昔单抗（BV）的维持治疗。中位随访时间50个月（6-186个月）。大剂量化疗序贯ASCT的相关死亡事件为两例，年龄分别为40岁和45岁，均死于感染性并发症，发生于BEAM方案后的3个月左右。其他死亡原因包括疾病进展（n=96）、第二种原发恶性肿瘤（n=8）、ASCT后挽救性化疗的毒性（n=21）、治疗无关的远期事件（n=2）和未知事件（n=1）。

全部患者的1年、2年和5年PFS率分别为67%（95%CI：63-71%）、60%（95%CI：56-64%）和55%（95%CI:50-59%）；1年、2年和5年OS率分别为92%（95%CI：89-94%）、84%（95%CI：81-87%）和73%，具体如图1。

图1

亚组分析结果

根据不同的化疗方案，患者分为了四个组别，分别为BEAM组、BuMel组、Gem/BuMel组和伏立诺他/Gem/BuMel组。与BEAM和BuMel组的患者相比，在Gem/BuMel组和伏立诺他/Gem/BuMel组中，原发难治性患者（P=0.001）、复发时病灶增大（）、≥3项高危标准（P=0.0006）、以及ASCT时PET结果阳性的患者更多。但是GemBuMel组和伏立诺他/Gem/BuMel组显示出了更好的PFS和OS获益。伏立诺他/GemBuMel组5年PFS、OS率分别为72%和87%，Gem/BuMel组为55%和75%，BEAM组为45%和61%，BuMel组为39%和57%（PFS：P=0.0003；OS：）。差异同样存在于PET阴性和PET阳性的亚组中。

BEAM和BuMel方案在2005-2007年占主要地位，Gem/BuMel方案和BEAM方案在2008-2015年占主要地位，伏立诺他/Gem/BuMel和BEAM方案在2016-2019年占主要地位。故ASCT后BV的维持治疗局限于伏立诺他/GemBuMel和BEAM组别中（）。2005-2007年间移植的患者的2年PFS率为48%，2008-2010年间为50.6%，2011-2015年间为64.3%，2016-2019年间为78.7%（）；2年OS率分别为74.6%、76.8%、89.7%和96.2%（）；均具有显著差异，具体如图2。

图2

预后因素分析

PFS的多因素分析表明，疾病原发难治（HR=1.41[95%CI：1.01-1.97]，P=0.04）、≥2线治疗（HR=1.60[95%CI：1.08-2.36]，P=0.01）、复发时病灶增大（HR=1.56[95%CI：1.15-2.12]，P=0.004）、B型症状（HR=1.68[95%CI：1.19-2.37]，P=0.003）和ASCT时PET结果阳性（HR=2.60[95%CI：1.83-3.69]，）是独立预后不良因素；先前接受BV治疗（HR=0.58[95%CI：0.36-0.93]，P=0.02）和伏立诺他/Gem/BuMel方案（）与PFS改善独立相关。与和伏立诺他/Gem/BuMel相比，其他三种大剂量化疗方案的风险比为：GemBuMel，1.33（95%CI：0.83-2.13）；BEAM，2.19（95%CI：1.35-3.55）和BuMel，2.29（95%CI：1.24-4.23）。

OS的多因素分析表明，年龄35岁（HR=1.80[95%CI：1.24-2.60]，P=0.002）、B型症状（HR=1.74[95%CI：1.13-2.68]，P=0.01）、≥2线治疗（HR=2.11[95%CI：1.26-3.53]，P=0.004）和ASCT时PET结果阳性（HR=1.88[95%CI：1.16-3.04]，P=0.01）是独立预后不良因素；先前接受BV治疗（HR=0.46[95%CI：0.23-0.90]，P=0.02）和伏立诺他/Gem/BuMel方案（）与OS改善独立相关。与伏立诺他/GemBuMel相比，其他三种大剂量化疗方案的风险比分别为：GemBuMel，1.63（95%CI：0.75-3.57）；BEAM，5.06（95%CI：2.30-11.10）和BuMel，5.17（95%CI：2.13-12.54）。

研究结论

总之，由于大剂量化疗方案的改善，其中包括伏立诺他、吉西他滨和阿扎胞苷的使用，复发风险高的cHL患者大剂量化疗序贯ASCT治疗后的预后结局在过去15年中有所改善。此外，该研究还表明，ASCT前后的维布妥昔单抗治疗也能够为复发风险高的cHL患者带来一定的生存获益。

参考文献：YagoNieto,StephenGruschkus,BenignoCValdez,high-dosechemotherapy:;107(4):899-908.doi:10.3324/

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