在《eBioMedicine》上发表的一项新研究中，研究人员调查了乳酸杆菌（Lactobacillusacidophilus）补充剂是否有助于预防与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）相关的肝细胞癌（HCC）的发展。

背景

随着非酒精性脂肪肝病相关的肝细胞癌（NAFLD-HCC）全球发病率不断上升，目前还没有针对它的有效预防措施。鉴于越来越多的证据表明NAFLD-HCC与肠道微生物失调密切相关，研究人员开始探索利用诸如乳酸杆菌（）这类益生菌预防NAFLD-HCC的潜力。

在人类肝癌发生的过程中，肝脏与肠道之间通过门静脉循环的相互作用，这在NAFLD-HCC患者中丰富了病原体并消耗他们的共生益生菌，包括乳酸杆菌和双歧杆菌。

乳酸杆菌已被广泛作为口服补充剂商业化，用于治疗多种疾病，如乳糖不耐受和结肠炎等。先前针对人类受试者的研究甚至暗示了它对抗NAFLD和非酒精性脂肪肝炎（NASH）的可行性。然而，它对抗肝脏恶性肿瘤的效果未知。

研究内容

在本研究中，研究人员使用NAFLD-HCC小鼠模型来研究乳酸杆菌的抗肿瘤效果。他们通过二乙基亚硝胺（DEN）注射和喂食高脂高胆固醇（HFHC）或胆碱缺乏高脂（CDHF）饮食，在常规和无菌小鼠中诱发NAFLD-HCC肿瘤发生。

研究结果

在肿瘤发生的小鼠模型中，即带有NAFLD-HCC的小鼠中，乳酸杆菌是最缺乏的物种之一，这暗示了它可能对抗NAFLD-HCC具有潜在的保护性、抗肿瘤效果。

粪便宏基因组测序结果显示，乳酸杆菌处理的实验组和未处理的对照组小鼠之间的α和β多样性没有差异，表明乳酸杆菌对整体微生物组成的影响很小。然而，它提高了共生微生物的丰度，同时减少了可能的病原体。

组织学评估还发现，乳酸杆菌处理的小鼠在非肿瘤性肝组织中脂肪变性和炎症显著减少。同时，乳酸杆菌处理的小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）两种肝损伤标志物以及胆固醇的水平降低，但与对照组相比，它们的体重和肝重相似。

事实上，乳酸杆菌的给药显著减少了肿瘤的数量、大小和负荷，而不影响肿瘤的发生率。

与肿瘤发生的小鼠模型一样，乳酸杆菌处理的小鼠移植物在肝脏中的肿瘤较小，重量和体积也减少。

原位荧光杂交实验显示，灌胃的小鼠结肠中乳酸杆菌的表达丰富，但肝组织中则不是。这表明乳酸杆菌通过分泌的分子发挥其保护作用。

进一步的研究将乳酸杆菌的抗肿瘤效果归因于一种分子量小于3kDa的非蛋白小分子。

通过液相色谱-质谱（LC-MS）对乳酸杆菌条件培养基（）中小于3kDa的未靶向代谢组学分析发现，丁酸是中最丰富的代谢产物。靶向代谢组学也证实了中丁酸的显著富集。

丁酸抑制了NAFLD-HCC细胞的活性，但对正常肝细胞无影响，100μM是所需的最小有效浓度。

RNA测序揭示，乳酸杆菌衍生的丁酸结合肝细胞上的G蛋白偶联受体（GPRs）41/43，从而抑制致癌的Rho-GTPase信号通路，阻止了NAFLD-HCC的发展。

结论

在本研究中，研究人员发现了益生菌乳酸杆菌作为预防NAFLD-HCC的潜在手段。他们证明了乳酸杆菌在体外和NAFLD-HCC小鼠中展现出了强大的抗肿瘤效果，而乳酸杆菌的保护功能归因于它产生的丁酸。

参考文献

,(2024)Lactobacillusacidophilussuppressesnon-alcoholicfattyliverdisease-associatedhepatocellularcarcinomathroughproducingvalericacid,eBioMedicine.,doi:.