
编译:何红波教授*
审核:于皎乐教授*、郑胡镛教授*
*首都医科大学附属北京儿童医院

在成人肿瘤中心诊治的青少年和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病(adolescentandyoungadultB-cellacutelymphoblasticleukemia,AYAB-ALL)患者使用“儿童样”治疗方案后,AYA患者的预后得到显著改善。然而,年龄在15-39岁之间的AYA患者,B-ALL的预后差距仍然存在,因此需要将新兴疗法纳入到临床一线治疗方案中。目前,开展了许多AYAB-ALL的临床试验,将奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗和嵌合抗原受体T细胞疗法应用到了现有的化疗主干中,同时将酪氨酸激酶抑制剂应用在费城染色体阳性(Ph+)和Ph样B-ALL的治疗中。此外,对AYA患者治疗过程中应用下一代测序(Nextgenerationsequencing,NGS)对微小残留病(Measurableresidualdiseases,MRD)进行监测,优化危险度分层,减少AYA患者在第一次缓解后进行造血干细胞移植。
学习目标
评估儿童和“儿童样”方案治疗AYAB-ALL的疗效
比较AYAB-ALL不同亚型的临床试验研究
探索MRD评估标准变化及对AYA患者CR1后HSCT的影响
一、“儿童样”方案治疗青少年和年轻成人B细胞ALL
在儿童诊疗中心对青少年和年轻成人B细胞ALL(AYAB-ALL)患者的治疗包括4种药物的诱导治疗、增强的柏林-法兰克福-明斯特(BFM)巩固治疗、含大剂量甲氨蝶呤的中间维持治疗、延迟强化、第二次Capizzi递增使用甲氨蝶呤的中间维持及其后的维持治疗(图1)。在过去的几十年里,这种治疗骨架只进行了微小的调整,包括男性患者的维持时间缩短到2年,激素/长春新碱的应用频率减少到每12周/次1。这些方案的调整应用于儿童肿瘤组(COG)进行的高危患者临床试验AALL1732(NCT03959085)。尽管存在差异,但保留了很多治疗原则,如意大利儿童肿瘤学协会-BFM(AIEOP-BFMALL2017,NCT03643276)和圣裘德儿童研究医院(XVII,NCT03117751)临床试验。与成人ALL方案相比,儿童方案治疗引起的骨髓抑制发生率较低,并且含更高剂量的门冬酰胺酶、激素、长春新碱和鞘内化疗2。目前,87.1%的AYA患者(18岁以上)就诊于成人肿瘤医院,使用儿童方案的患者很少3。
一项美国的回顾性研究显示,与成人方案治疗相比,接受儿童方案治疗的AYA患者7年EFS生存率显著改善(63%vs34%,P<0.001)4。目前,一项“儿童样”方案在成人肿瘤医院的前瞻性2期临床试验正在进行。基于儿童方案AALL0232骨干的CALGB10403研究结果提示,与历史对照组相比,2年OS可达73%,方案的毒副作用及在成人医院的应用都是可接受的5。目前,多个“儿童样”方案治疗AYA患者的前瞻性临床试验正在进行(表1)2,6。
表1.“儿童样”治疗方案在AYAB-ALL中的临床试验

注:HSCT:异基因造血干细胞移植;MRD:微小残留病。
MD安德森癌症中心使用HyperCVAD方案治疗AYA患者(图1),单中心回顾性分析提示AYA患者的治疗效果与基于BFM的治疗方案相当7。然而,在其他中心的回顾性分析中发现,与“儿童样”方案相比,3年OS、RFS和DFS均显著更低(P<0.05)8。此外,hyperCVAD方案与另外两项“儿童样”治疗方案相比,结果提示“儿童样”方案治疗AYA患者具有更好的完全缓解(completeremission,CR)率(79.5%%;P=0.02),更高的2年OS率(41.5%%;P=0.012)以及更低的复发率(44.1%%;P=0.04)。此外,研究发现“儿童样”的CALGB10403方案是治疗20岁以上患者OS的唯一独立预后因素9。

图1AYAB-ALL治疗方案骨架
二、费城染色体阴性AYA-B-ALL治疗选择
尽管在AYA患者中使用了“儿童样”治疗方案(图1),但与儿童患者相比,预后仍不尽人意。既往研究提示,1-14岁的儿童ALL5年生存率大于93%,而AYA-ALL患者在治疗中CR率可达85%~95%,但生存率仍波动在60%~78%10。造成这种结果的原因是多方面的,包括AYA患者治疗过程中因毒性风险增加而导致的非复发死亡率以及AYAB-ALL患者携带的突变基因导致的化疗耐药11,12。基于GRAALL-2005/R随机试验中引入了CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)治疗,研究结果提示利妥昔单抗可改善CD20+成人B-ALL患者的EFS,降低复发率13。但是,研究发现与未接受利妥昔单抗的患儿相比,利妥昔单抗并未提高MRD的阴性率,因此利妥昔单抗并没有应用于儿童ALL一线治疗方案中14。目前,新兴药物和临床试验不断涌现(图2),奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗、CD19CAR-T细胞等疗法在复发/难治性(refractoryandrelapse,R/R)B-ALL中应用15。

图2B-ALL患者治疗药物批准时间线
01
奥加伊妥珠单抗
在儿童诊疗中心治疗的AYA-ALL患者,COG临床试验AALL1732随机纳入在巩固治疗后(ofconsolidation,EOC)MRD阴性的Ph阴性B-ALL患者,接受2个周期的抗CD22抗体药物奥加伊妥珠单抗(NCT03959085)。一项在成人诊疗中心进行的CALGB10403临床试验,纳入18岁至25岁的AYA患者,在诱导后添加2个周期的奥加伊妥珠单抗(NCT03150693)。
一项成人3期INO-VATE临床试验研究结果提示,与化疗相比,接受奥加伊妥珠单抗组的R/RB-ALL的CR率显著提高(73.8%%;P<0.001),并且MRD阴性率显著提高(78.4%%;P<0.001)16。在R/R儿童B-ALL临床试验COGAALL1621,研究结果提示奥加伊妥珠单抗的毒副作用可接受17。前期临床试验显示奥加伊妥珠单抗最常见的3级不良事件是肝毒性,包括静脉闭塞性疾病等。此外,AALL1732和A041501临床试验中均观察到其后化疗期间的脓毒症发生率增加18。虽然脓毒症并非发生于奥加伊妥珠单抗输注即刻,但奥加伊妥珠单抗暴露后化疗治疗会延长骨髓抑制的时间以及引起的低丙种球蛋白血症会增加细菌感染的风险。目前,在AYA患者中应用奥加伊妥珠单抗的临床研究试验正在进行中(表2)。
表2.奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗在AYA患者中的临床试验

注:Blina:贝林妥欧单抗;Ino:奥加伊妥珠单抗;MRD+;微小残留病阳性。
02
贝林妥欧单抗
贝林妥欧单抗是CD3-CD19双特异性T细胞的靶向药物,在成人R/RB-ALL患者(TOWER19)和MRD阳性患者(BLAST20)开展临床试验。与奥加伊妥珠单抗不同,贝林妥欧单抗的治疗缓解率和预后更好19,20。在30岁以下AYA患者的巩固治疗中应用贝林妥欧单抗,研究结果提示较好的MRD阴性缓解率和生存21,22。一项3期随机对照临床研究(ECOG-ACRINE1910)结果显示,与纯化疗组相比,在诱导治疗中应用贝林妥欧单抗提示更好的MRD阴性缓解率。
基于BFM方案的E2993/UKALLXII研究中,患者在诱导结束时(ofinduction,EOI)达到MRD阴性后,接受4个周期贝林妥欧单抗患者的生存率有显著改善23。目前,只有合并唐氏综合征的AYA患者被纳入含贝林妥欧单抗的儿童方案临床试验中AALL1731(NCT03914625),其他评估贝林妥欧单抗联合或不联合奥加伊妥珠单抗疗效的临床试验正在进行(表2)。
03
CAR-T细胞治疗
美国食品和药物管理局(FDA)批准CAR-T可应用于R/RB-ALL患者,包括tisagenlecleucel(tisa-cel)和brexucabtageneautoleucel(brexu-cel),其特异性靶向杀伤表达CD19的B-ALL细胞,使患者获得较高的MRD阴性率(表3)24。Tisa-cel被FDA批准用于25岁以下的R/RB-ALL患者或第二次复发的患者,其在COGAALL1721(NCT03876769)临床试验中,应用于25岁以下的巩固治疗后MRD仍阳性的AYA患者。鉴于高肿瘤负担和更多既往治疗对预后的影响,在治疗早期应用CAR-T细胞可能更有效25。Tisa-cel利用4-1BB共刺激域,单次CAR-T细胞输注具有使疾病持久缓解的潜力26,27。目前,还没有针对利用CD28共刺激域的brexu-celCAR-T细胞治疗的临床试验28。
表3.AYAB-ALL患者CAR-T细胞治疗临床试验

注:CRi:完全缓解伴计数不完全恢复;CRS:细胞因子释放综合征;Gr:分级;ICANS:免疫效应细胞相关神经毒性综合征。
三、费城染色体阳性AYA-B-ALL治疗选择
BCR-ABL1重排或费城染色体阳性(Ph+)B-ALL是成人ALL中最常见的亚类,其中年轻成年患者的发病率约为25%~30%,但在儿童B-ALL仅占1%-2%。在酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)没有应用的时代,Ph+B-ALL成人患者的OS低于25%,Ph+B-ALL儿童患者的OS低于50%29。目前,包括AYA患者在内的临床试验去探索TKI的最佳选择和调整治疗强度,以及在第三代TKIs和/或贝林妥欧单抗应用到治疗前期,缓解后是否还需要进行HSCT。
尽管将TKIs应用到“儿童样”或“hperCVAD”方案中,缓解率可达95%~100%29,但复发是常见的,这与初诊时检测到的激酶结构域突变相关30。第三代TKIsponatinib可以克服T315I等突变,与hyperCVAD方案联合应用至临床一线治疗时,ponatini组3年OS显著优于达沙替尼组(83%vs56%;P=0.03)31。目前,ponatinib仅用于复发性儿童患者或携带耐药性突变儿童患者,一项评估ponatini在AYA患者中疗效的临床试验正在进行(COGtrialAALL1922)。目前,将贝林妥欧单抗与TKIs联合使用的临床研究正在进行(表4)。
表4.初诊Ph+和Ph样患者临床试验

注:alloBMT:异基因造血干细胞移植
四、费城染色体样AYA-B-ALL治疗选择
费城染色体样(Ph样)B-ALL与Ph+B-ALL具有非常相似的基因学特征,其对门冬酰胺酶、柔红霉素、糖皮质激素的治疗并不敏感,提示预后不良32。Ph样B-ALL在AYA比例更高,在AYA患者占约25%~30%,在西班牙裔/拉丁裔和美洲人口中占比更多,而在儿童B-ALL中仅占10%~15%33-35。Ph样B-ALL患者的MRD持续阳性率很高,OS率仅20%~30%,需要进行HSCT来获得长期缓解36。为了提高Ph样B-ALLAYA患者的预后,靶向JAK/STAT信号通路、靶向ABL类融合的药物以及免疫治疗得以应用(表3)。
两项临床研究将JAK抑制剂芦可替尼应用到Ph样ALL诱导方案中(NCT03117751和NCT03571321)。COGAALL1521(NCT02723994)也将芦可替尼应用到携带CRLF2重排或JAK通路突变的患者。尽管芦可替尼联合传统化疗已被证明是安全并且可耐受的,但目前仍不清楚其治疗效果是否优于历史对照32。一项将芦可替尼加入hyperCVAD的临床试验因临床疗效不佳而提前终止(NCT02420717)。
既往报道提示,使用TKIs能提高PDGFRB重排患者的预后37。COGAALL1131(NCT02883049)临床研究中在ABL类融合患者使用达沙替尼,但长期预后有待追踪34。在hyperCVAD方案中将达沙替尼应用至R/R患者的1/2期临床试验,中期数据提示此联用方案的安全性和有效性38。鉴于R/RPh样B-ALL中应用奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗和CAR-T的高缓解率39,鼓励AYA患者参加Ph-B-ALL临床试验(表2)。
五、AYA-ALL患者微小残留病监测管理
MRD是ALL长期预后的最重要的影响因素40。MRD检测应具备标准化、灵敏度可达10-4及最佳的MRD检测时间点(EOI、EOC、或在HSCT之前)。首选的MRD检测方法(MFC、逆转录酶PCR、或NGS)仍然存在争议41。
GRAALL-2003和GRAALL-2005在成人B-ALL的临床试验显示,与儿童患者相比,成人B-ALL患者MFC-MRD清除率延迟,仅有36%的患者在EOI时达到MRD阴性,76%的患者在EOC达到MRD阴性42。接受CALGB10403治疗的Ph-AYA患者诱导后MRD阳性是OS的独立预测因子,这提示AYA患者治疗早期MRD阴性对获得长期良好预后至关重要5。目前,对于Ph-B-ALL的治疗方案中,巩固后MRD阳性时需要对后续治疗进行调整,并且CR1后仍然推荐进行HSCT43,44。
目前,已经从MFC-MRD转向使用更敏感的免疫球蛋白或T细胞受体克隆的NGS-MRD,检测深度高达10-6。最近一项结合MFC-MRD和NGS-MRD的研究结果提示,NGS-MRD和MFC-MRD均为阴性患者的5年累计复发率为0%,而仅MFC-MRD阴性患者5年累计复发率高达36%。此外,在CR时检测的NGS-MRD阴性的患者5年OS为89%,而NGS-MRD阳性患者5年OS仅63%45。NGS-MRD在Ph+ALL中的应用优于逆转录酶PCR-MRD,因为NGS-MRD可识别能检测到BCR-ABL1但复发风险较低的患者46。NGS-MRD在HSCT前和HSCT后的监测均可以预测移植预后,并且外周血和骨髓样本的一致率较高47。
六、AYA-ALL患者CR1后的HSCT选择
随着“儿童样”治疗方案、第二代和第三代TKIs治疗Ph+B-ALL、NGS-MRD检测的应用,使得AYAB-ALL患者在CR1后不再选择HSCT。这与儿童治疗方案模式契合,即亚二倍体ALL、Ph+ALL、IKZFplus的高危型患者也不用在CR1后进行HSCT48。一项来自CALGB10403的回顾性分析临床研究提示,CR1后进行HSCT组的5年OS和DFS较单独化疗组显著升高(47%vs66%,P<0.001;44%vs58%,P<0.004)50。但是,HSCT组有更高的非复发死亡率(29%vs8%;P<0.001),另一项研究也提示在多变量回归分析中,CR1后进行HSCT是OS降低相关的独立预后因素51。
Ph+B-ALL儿童患者,化疗加TKI的儿童方案非劣于缓解后HSCT的治疗52。虽然目前Ph+B-ALL的AYA患者在成人诊疗中心治疗CR1后推荐HSCT53,但强化疗中应用第二代/第三代TKIs可产生深层分子缓解反应,尚未证明HSCT能带来更好的预后31。对于已经进行HSCT的患者,TKI的维持治疗仍然是必要的。评估HSCT后TKI维持的可行性、毒性和长期预后的前瞻性临床试验正在进行(EsPhALL2017/COGAALL1631NCT03007147)。目前,只有特定高危因素(如Ph样和KMT2Ar)和CR1后MRD持续阳性的AYA患者需进行HSCT治疗。
七、病例分析
一名20岁的男性患者因瘀斑和乏力就诊。血常规检查提示贫血、血小板减少,白细胞计数为32×109/L。由于年龄超过18岁,患者转入成人医院。进入成人白血病诊疗中心后,患者经多参数流式细胞术确诊为CD20+的B-ALL。其后,使用“儿童样”CALGB10403方案治疗,等待荧光原位杂交、突变基因检测和下一代测序(NGS)检测。荧光原位免疫杂交提示Ph+B-ALL,并且检测出IKFZpos突变。诱导治疗中应用达沙替尼和利妥昔单抗。诱导治疗后的第29天BCR-ABL聚合酶链反应微小残留病(PCR-MRD)和NGS-MRD均呈阳性。患者的TKI药物改为ponatinib,在巩固治疗后(EOC)评估达到分子学完全缓解,MFC-MRD和NGS-MRD均为阴性。患者没有在CR1后进行HSCT,在其后的维持治疗中连续检测BCR::ABL1的PCR-MRD均为阴性。(图3)

图3AYAB-ALL病例使用“儿童样”方案诊疗过程
八、总结
随着AYAB-ALL使用“儿童样”治疗方案,其预后得到显著的改善。相信免疫治疗和靶向药物的应用将进一步缩小AYA患者与儿童患者之间的生存差距。目前应用靶向药物和更敏感的NGS-MRD检测的前瞻性临床试验正在进行,避免大多数AYA患者在CR1后进行HSCT,进一步改善AYA患者预后。
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排版:Cherry
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